1405 kam Pirna wieder unter die Herrschaft von Mark Meißen. Die Stadt war von einer ca. 10 m hohen Stadtmauer umgeben, welche um 1628 ausgebaut wurde und bis Ende des 18. Jahrhunderts noch in einem gut erhaltenen Zustand existierte. Durch die Mauer führten 4 Tore (Elbtor, Schifftor, Obertor und Dohnaisches Tor) sowie eine Pforte für Fußgänger. Bereits 1811 begann der Abriss der Stadtbefestigung und keines der Tore blieb erhalten. Nachdem 1836 Pirnas Stadtmauern und Stadttore gefallen waren, wurden die außerhalb gelegenen Ansiedlungen der Stadt zugeordnet. Einige Reste der Stadtmauer sind bis heute noch erhalten. Schon im 16. und 17. Jahrhundert gelangte Pirna durch die rege Handelstätigkeit zu Wohlstand. Dieser spiegelte sich in der Architektur wieder, die heute noch an vielen Bauwerken der Altstadt erhalten ist. Pirna war Umschlagort für Salz, Getreide, Stoffe, Tonwaren und vor allem für Sandstein.

Eine Besonderheit war das "Pirnisch Eisen" (Pirnaer Eisenwaren). Das war ein wichtiges Handelsgut. Das Erz kam aus dem nahegelegenen Berggießhübel. Das verarbeitete Eisenerz wurde monopolistisch durch die kurfürstliche Eisenkammer, welche sich 1472-1686 im jetzigen Stadthaus I befand, gehandelt. Abgebrochen wurde die Wohlstandsentwicklung durch die Eroberung der Stadt durch die Schweden im Jahr 1639, worauf sich das "Pirn’sche Elend" sprichwörtlich ausbreitete. Dieser schwerwiegende Einschnitt in die Entwicklung der Stadt brachte die Wirtschaft zum Erliegen. Der Apotheker Theophilius Jacobäer verhinderte die völlige Zerstörung Pirnas durch einen Fürbittbrief, unterzeichnet von der Kurprinzessin in Dresden, den er bei der schwedischen Herrschaft einreichte. Im Siebenjährigen Krieg 1756-63 und auch 1813 durch Napoleons Eroberungsversuch kam es nochmals zu größeren Zerstörungen Pirnas , dennoch blieb der Großteil des alten Stadtkerns erhalten. Die gesamte Altstadt bildete mit seinen Bauwerken ein malerisches Ensemble. So malte Bernado Bellotto (genannt Canaletto) 1752-55 im Auftrag des Kurfürsten August II elf Veduten (Stadtansichten) von Pirna. Durch die Bilder Canalettos ist Pirna heute sehr populär. Die Kunstwerke Canalettos findet man in der Dresdner Gemäldegalerie und vielen Museen der Welt. Schon 1781 wurde die erste Manufaktur (Kattundruckerei von Maukisch) gegründet. Bald darauf folgten weitere Betriebsgründungen. Die eigentliche Industrialisierung begann in Pirna jedoch erst Ende des 19. Jahrhunderts. 1837 wurde der Dampfschiffverkehr auf der Elbe aufgenommen. Der Anschluß an die Eisenbahnstrecke Dresden-Pirna erfolgte am 1. August 1848 und wurde 1851 bis Prag verlängert. Dieses Ereignis brachte große Vorteile für die weitere Entwicklung der Stadt. 1838 wurde bereits die Stadtsparkasse gegründet. 1857/58 erbaute man das Stadtkrankenhaus. Gasbeleuchtung erhielt die Stadt Pirna im Jahr 1859. 1861 war das Gründungsjahr des Stadtmuseums.  Die Katholische Kirche St. Kunigunde wurde im Jahr 1869 eingeweiht. Der Bau der steinernen Elbbrücke, die Pirna mit dem Stadtteil Copitz verbindet, erfolgte in den Jahren 1873-75. Mit ihr entstand ein wichtiger Verkehrsweg zu den auf der anderen Elbseite liegenden Regionen. 1908 wurde mit dem Bau des damals größten Industriebetriebes, dem Kunstseidenwerk Pirna, begonnen, welcher bis in die neunziger Jahre des 20. Jahrhunderts bestand. Durch Eingemeindungen umliegender Ortschaften wuchs die Stadt ständig (1850 durch die Hausberggemeinde, 1922/23 durch Posta, Niedervogelgesang, Zuschendorf, Neundorf, Rottwerndorf, Hinter-Jessen, Copitz, 1930 durch Zehista, 1950 durch Cunnersdorf, Mockethal, Zatzschke, 1971 durch Liebethal, 1974 durch Krietzschwitz, Obervogelgesang).